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Clozapina & Cardiotoxicidade (Clozapine & Cardiotoxicity)

Por Paulo Leite 07/08/2018

¨Aprovada em 1989 para o tratamento da esquizofrenia resistente ao tratamento, a clozapina é uma droga antipsicótica atípica de última linha, usada com frequência cada vez maior. Além do conhecido efeito colateral da agranulocitose, essa droga também acarreta risco cardiovascular adverso raro, porém grave, de miocardite. A clozapina – antipsicótico atípico destacado no tratamento de pacientes refratários– tem sido associada com baixa ocorrência de sintomas extrapiramidais, alteração de condução cardíaca, aumento de prolactina e síndrome neuroléptica maligna. Entretanto, podem ocorrer efeitos colaterais potencialmente fatais como agranulocitose.

Datta e Solomon, recentemente, apresentaram o caso de um paciente em uso de clozapina que foi internado no serviço de Cardiologia com dor torácica, elevação do segmento ST e troponina elevada sugerindo um quadro de infarto agudo do miocárdio. A avaliação com imagem revelou diminuição da função ventricular esquerda, no entanto, nenhuma doença arterial coronariana estava presente no cateterismo; achados consistentes com o diagnóstico de miocardite. A descontinuação subsequente da clozapina do paciente e o início da terapia médica de suporte breve resultaram em recuperação completa da função ventricular esquerda sistólica. Dado o risco potencial de mortalidade cardiovascular, é importante que os médicos dos serviços de Cardiologia que cuidam de pacientes psiquiátricos estejam cientes da apresentação dos sintomas, dos achados diagnósticos e do tratamento da miocardite induzida pela clozapina. Em revisões recentes, a incidência de miocardite associada à exposição à clozapina é de 3%. O desenvolvimento de miocardite como resultado da terapia com clozapina geralmente ocorre nas primeiras 2 a 8 semanas de tratamento. No momento do diagnóstico, a idade média dos pacientes foi relatada como 33,5 anos com dose média de clozapina 360 mg.

O tratamento da miocardite por clozapina é de suporte. A descontinuação da clozapina leva à recuperação funcional cardíaca com uma correlação direta no grau de comprometimento da função sistólica com o grau de recuperação. Médicos que tratam pacientes esquizofrênicos em uso de clozapina, devem manter um alto grau de suspeição se sinais ou sintomas de toxicidade cardíaca aparecerem.

■ Clozapine-induced myocarditis

Tanuka Datta, Allen J Solomon

Oxf Med Case Reports. 2018 Jan; 2018(1): omx080

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5761502/

■ Clozapine-induced myocarditis: recognizing a potentially fatal adverse reaction

J L Hatton, P K Bhat, S Gandhi

Tex Heart Inst J 2015, vol 42 (2): 155-157

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4382884/

■ Clozapine-induced myocarditis: Is mandatory monitoring warranted for its early recognition?

T A Munshi, D Volochniouk, T Hassan, N Mazhar

Case Reports in Psychiatry 2014, Article ID 513108, 4 pages

https://www.hindawi.com/journals/crips/2014/513108/

■ Paciente psiquiátrico em uso de clozapina com febre e taquicardia

G C Fernandes, T Q Furian

Rev HCPA 2010, vol 30 (1)

http://seer.ufrgs.br/hcpa/article/viewFile/8979/7503

■ Cardiomiopatia em paciente tratada com clozapina.

De Boni, Raquel, Gama, Clarissa Severino and Lobato, Mari

Inês Rev. Bras. Psiquiatr., Jun 2005, vol.27, no.2, p.164-164

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-44462005000200020&lng=pt&nrm=iso

■ Clozapine associated dilated cardiomyopathy

M A Tanner, W Culling

Postgraduate Medical Journal 2003, vol 79 (933)

https://pmj.bmj.com/content/79/933/412

■ Antipsychotic clozapine: myocarditis and cardiovascular toxicity

Wooltorton E.

CMAJ. 2002 Apr 30;166(9):1185-6

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC102361/

■ Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine use in the United States

La Grenade L, Graham D, Trontell A.

N Engl J Med. 2001 Jul 19;345(3):224-5

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM200107193450317

by Dr Paulo Fernando Leite

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Síndrome de Shwachman-Diamond Online (Shwachman-Diamond syndrome)

Por Paulo Leite 07/08/2018

¨A síndrome de Shwachman-Diamond é uma doença autossômica recessiva rara caracterizada por insuficiência pancreática exócrina, neutropenia intermitente ou persistente e alterações esqueléticas. Outras características incluem o sistema imunológico, alterações hepáticas e cardíacas e predisposição à leucemia. Infecções bacterianas, virais e fúngicas recorrentes são comuns. É uma doença hereditária causada por mutações de um gene que codifica a proteína SBDS. Até agora pouco se sabe sobre a função exata do SBDS. Os pacientes com SDS apresentam vários distúrbios hematológicos, incluindo neutropenia e síndrome mielodisplásica (MDS), com risco aumentado de evolução leucêmica. Insuficiência pancreática exócrina e diarréia são características importantes no diagnóstico da síndrome de Shwachman-Diamond. A síndrome também tem sido classicamente descrita pela tríade de insuficiência da medula óssea, insuficiência pancreática exócrina e anomalias esqueléticas. Displasia esquelética, anormalidades imunológicas, defeitos cardíacos, disfunção hepática e comprometimento neuropsicológico também podem ocorrer. A insuficiência exócrina pancreática tem sido estabelecida há muito tempo como característica marcante dos pacientes com esta síndrome, embora sua gravidade varie. Os lactentes tipicamente apresentam múltiplos sintomas gastrintestinais, incluindo diarreia, esteatorréia, altura <3º percentil, déficit de crescimento ou deficiências de vitaminas lipossolúveis [1-2]. A insuficiência pancreática é confirmada pela dosagem sérica de tripsinogênio (pacientes <3 anos), isoamilase sérica (pacientes> 3 anos), elastase fecal ou gordura fecal em 72 horas. A imagem do pâncreas por ultrassonografia / ressonância magnética pode revelar infiltração gordurosa. ¨

■ Delayed diagnosis of Shwachman Diamond syndrome with short telomeres and a reviewof cases in Asia

Shin Yeu Ong, Shao-Tzu Li, Gee Chuan Wong et al

Leuk Res Rep. 2018; 9: 54–57

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5993352/

■ Syndrome of progressive bone marrow failure and pancreatic insufficiency remains cryptic despite whole exome sequencing: variant of Shwachman-Diamond syndrome or new condition?

Matthew C. Fadus, Eric T. Rush, Christina K. Lettieri

Clin Case Rep. 2017 Jun; 5(6): 748–752.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5457995/

■ Multiple and bilateral cilioretinal arteries with Shwachman-Diamond syndrome

M P Breazzano, N M Benegas

Ophthalmology 2017, vol 124 (9): 1352

https://www.aaojournal.org/article/S0161-6420(17)30450-5/fulltext

■ Thoracic hypoplasia at birth as presenting feature of Shwachman-Diamond syndrome in Twins

Letizia Capasso, Angela Carla Borrelli, Julia Cerullo et AL

J Pediatr Genet. 2016 Sep; 5(3): 158–160

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4999326/

■ New insights into the Shwachman-Diamond syndrome-related haematological disorder: hyper-activation of mTOR and STAT3 in leukocytes

Valentino Bezzerri, Antonio Vella, Elisa Calcaterra et AL

Sci Rep. 2016; 6: 33165.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5034238/

■ Inherited bone marrow failure syndrome in adolescents and young adults

David B. Wilson, Daniel C. Link, Philip J. Mason, Monica Bessler

Ann Med. 2014 Sep; 46(6): 353–363.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4426964/

■ Endocrine evaluation of children with and without Shwachman-Bodian-Diamond syndrome gene mutations and Sheachman-Diamond syndrome

Kasiani C. Myers, Susan R. Rose, Meilan M. Rutter et al

J Pediatr. 2013 Jun; 162(6): 1235–1240.e1

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5693331/

■ Shwachman-Diamond syndrome: diarrhea, no longer required?

Jeffrey R. Andolina, Colleen B. Morrison, Alexis A. Thompson et al

J Pediatr Hematol Oncol. 2013 Aug; 35(6): 486–489

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3514592/

■ Mutation screening of elongation factor 2 in Shwachman-Diamond syndrome patients lacking mutations in the SBDS gene

E Nicolis, M Cipolli

ISRN Genetics 2013, Article ID 951202, 4 pages

https://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/951202/

■ Shwachman-Diamond syndrome: first molecular diagnosis in a Brazilian child

Alves, Cresio et al.

Rev Bras Hematol Hemoter, 2013, vol.35, no.4, p.290-292

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842013000400290&lng=en&nrm=iso

■ Pluripotent stem cell models of Schwachman-Diamond syndrome reveal a common mechanism for pancreatic and hematopoietic dysfunction

Asmin Tulpule, James M. Kelley, M. William Lensch et al

Cell Stem Cell. 2013 Jun 6; 12(6): 727–73

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■ Classification of and risk factors for hematologic complications in a French national cohort of 102 patients with Shwachman-Diamond syndrome

Jean Donadieu, Odile Fenneteau, Blandine Beaupain et al

the associated investigators of the French Severe Chronic Neutropenia Registry

Haematologica. 2012 Sep; 97(9): 1312–1319

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3436231/

■ Ubiquitin-proteasome-rich cytoplasmic structures in neutrophils of patients with Shwachman-Diamond syndrome

Vittorio Necchi, Antonella Minelli, Patrizia Sommi et AL

Haematologica. 2012 Jul; 97(7): 1057–106

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■ Pregnancy in Shwachman-Diamond syndrome: a novel genetic mutation with minimal consequence

Gillian A Horne, Timothy Chevassut

BMJ Case Rep. 2012; 2012: bcr2012007305

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■ Clinical spectrum and molecular pathophysiology of Shwachman-Diamond syndrome

James Huang, Akiko Shimamura

Curr Opin Hematol. 2011 Jan; 18(1): 30–35.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3485416/

■ Shwachman-Diamond syndrome neutrophils have altered chemoattractant-induced F-actin polymerization and polarization characteristics

Claudia Orelio, Taco W. Kuijpers

Haematologica. 2009 Mar; 94(3): 409–413

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2649349/

■ Shwachman Diamond syndrome – a review of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment

L Burroughs, A Woolfrey, A Shimamura

Hematol Oncol Clin North 2009, vol 23 (2): 233-248

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2754297/

■ Shwachman-Diamond syndrome: UK perspective

G W Hall, J A Dodge

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https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2082808/

■ Síndrome de Schwachman-Diamond

R M M costa, E J Miranda, M G Lou Francés et al

Anales de Pediatria 2006, vol 65 (1)

https://www.analesdepediatria.org/es-sndrome-shwachman-diamond-articulo-13090901

■ Síndrome de Shwachman-Diamond: reporte de caso y revisión de la literatura

E A A Sánchez, g L Aburto, P Volkow, C Z García

Médica Sur, México MG 2005, vol 12 (2)

http://www.medigraphic.com/pdfs/medsur/ms-2005/ms052g.pdf

■ A case of Shwachman-Diamond syndrome presenting with diabetes from early infancy

T Kamoda, T Saito, H Kinugasa et AL

Diabetes Care 2005, vol 28 (6): 1508-1509

http://care.diabetesjournals.org/content/28/6/1508]